COASSEMBLED CYTOTOXIC AND PEGYLATED PEPTIDE AMPHIPHILES FORM FILMANTOUS NANOSTRUCTURES WITH POTENT ANTITUMOR ACTIVITY IN MODELS OF BREAST CANCER

 "Coassembled Cytotoxic and Pegylated Peptide Amphiphiles Form Filamentous Nanostructures with Potent Antitumor Activity in Models of Breast Cancer". D. J. Toft, T. J. Moyer, S. M. Standley, Y. Ruff, A. Ugolkov, S. I. Stupp, V. L. Cryns. ACS NANO 6, 7956 (2012). DOI: 10.1021/nn302503s

Self-assembled peptide amphiphiles (PAs) consisting of hydrophobic, hydvrogen-bonding, and charged hydrophilic domains form cylindrical nanofibers in physiological conditions and allow for the presentation of a high density of bioactive epitopes on the nanofiber surface. We report here on the use of PAs to form multifunctional nanostructures with tumoricidal activity. The combination of a cationic, membrane-lytic PA coassembled with a serum-protective, pegylated PA was shown to self-assemble into nanofibers. Addition of the pegylated PA to the nanostructure substantially limited degradation of the cytolytic PA by the protease trypsin, with an 8-fold increase in the amount of intact PA observed after digestion. At the same time, addition of up to 50% pegylated PA to the nanofibers did not decrease the in vitro cytotoxicity of the cytolytic PA. Using a fluorescent tag covalently attached to PA nanofibers we were able to track the biodistribution in plasma and tissues of tumor-bearing mice over time after intraperitoneal administration of the nanoscale filaments. Using an orthotopic mouse xenograft model of breast cancer, systemic administration of the cytotoxic pegylated nanostructures significantly reduced tumor cell proliferation and overall tumor growth, demonstrating the potential of multifunctional PA nanostructures as versatile cancer therapeutics.

Los péptidos anfifílicos (PAs) autoensamblados que consisten de dominios hidrofóbicos, con enlaces de hidrógeno e hidrofílicos cargados, forman nanofibras cilíndricas en condiciones fisiológicas, y permiten la presentación de una alta densidad de epítopos bioactivos sobre la superficie de la nanofibra. Aquí se reporta el uso de PAs para la formación de nanoestructuras multifuncionales con actividad tumoricida. La combinación de PA membranalítica catiónica co-ensamblada con PA PEGilado protector de serum ha mostrado que se autoensambla en forma de nanofibras. La incorporación de PA PEGilado a la nanoestructura limita substancialmente la degradación del PA citolítico a partir de la tripsina proteasa, con un incremento de 8 veces la cantidad de PA observado después de la digestión. Al mismo tiempo, la adición de un 50% de PA PEGilado a las nanofibras no provoca un decremento en la citotoxicidad in vitro del PA citolítico. Utilizando un etiquetador fluorescente enlazado covalentemente a las nanofibras de PA fue posible seguir la biodistribución en plasma y en tejidos de un ratón con tumores como función del tiempo, después de la administración intraperitoneal de los filamentos nanométricos. Haciendo uso de un modelo xenograft de ratón ortotópico para el cancer de mama, la administración sistemática de las nanoestructuras PEGiladas citotóxicas reduce significativamente la proliferación de células tumorales y el crecimiento global del tumor, demostrando el potencial que tienen las nanoestructuras PA multifuncionales como parte de una versátil terapia contra el cáncer.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/nn302503s