BIOCOMPATIBLE POLYMERIC NANOPARTICLES DEGRADE AND RELEASE CARGO IN RESPONSE TO BIOLOGICALLY RELEVANT LEVELS OF HYDROGEN PEROXIDE

 "Biocompatible Polymeric Nanoparticles Degrade and Release Cargo in Response to Biologically Relevant Levels of Hydrogen Peroxide". C. de Gracia Lux, S. Joshi-Barr, T. Nguyen, E. Mahmoud, E. Schopf, N. Fomina, A. Almutairi. JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. In press. DOI: 10.1021/ja303372u

 Oxidative stress is caused predominantly by accumulation of hydrogen peroxide and distinguishes inflamed tissue from healthy tissue. Hydrogen peroxide could potentially be useful as a stimulus for targeted drug delivery to diseased tissue. However, current polymeric systems are not sensitive to biologically relevant concentrations of H₂O₂ (50–100 μM). Here we report a new biocompatible polymeric capsule capable of undergoing backbone degradation and thus release upon exposure to such concentrations of hydrogen peroxide. Two polymeric structures were developed differing with respect to the linkage between the boronic ester group and the polymeric backbone: either direct (1) or via an ether linkage (2). Both polymers are stable in aqueous solution at normal pH, and exposure to peroxide induces the removal of the boronic ester protecting groups at physiological pH and temperature, revealing phenols along the backbone, which undergo quinone methide rearrangement to lead to polymer degradation. Considerably faster backbone degradation was observed for polymer 2 over polymer 1 by NMR and GPC. Nanoparticles were formulated from these novel materials to analyze their oxidation triggered release properties. While nanoparticles formulated from polymer 1 only released 50% of the reporter dye after exposure to 1 mM H₂O₂ for 26 h, nanoparticles formulated from polymer 2 did so within 10 h and were able to release their cargo selectively in biologically relevant concentrations of H₂O₂. Nanoparticles formulated from polymer 2 showed a 2-fold enhancement of release upon incubation with activated neutrophils, while controls showed a nonspecific response to ROS producing cells. These polymers represent a novel, biologically relevant, and biocompatible approach to biodegradable H₂O₂-triggered release systems that can degrade into small molecules, release their cargo, and should be easily cleared by the body.

 La tensión oxidativa la causa, primordialmente, la acumulación de peróxido de hidrógeno, y distingue el tejido inflamado del tejido sano. El peróxido de hidrógeno podría ser potencialmente útil como estímulo para la liberación dirigida de medicamentos en tejido enfermo. Sin embargo, los sistemas poliméricos actuales no son sensibles a concentraciones biológicamente relevantes de H₂O₂ (50–100 μM). Aquí se reporta una nueva cápsula polimérica biocompatible capaz de llevar a cabo degradación de su matriz y así liberar medicamento ante tales concentraciones de peróxido de hidrógeno. Se desarrollaron dos estructuras poliméricas que difieren entre sí por el enlace existente entre el grupo ester borónico y la matriz polimérica: es directo (1) o vía un enlace éter (2). Ambos polímeros son estables en una solución acuosa con pH normal, y su exposición al peróxido induce la remoción de los grupos protectores ester borónicos, en condiciones fisiológicas de temperatura y pH, dejando expuestos los grupos fenol a lo largo de la matriz, los cuales experimentan un rearreglo tipo metida quinona para dar lugar a la degradación de la matriz.

Se observó, por NMR y GPC, una degradación de la matriz considerablemente más rápida en el polímero 2 que en el polímero 1. Se formularon nanopartículas a partir de estos materiales novedosos para analizar sus propiedades en el disparo de la liberación a través de la oxidación. Mientras que las nanopartículas formuladas a partir del polímero 1 liberaron solamente el 50% del colorante control después de su exposición a H₂O₂ - 1mM por 26 h, las nanopartículas formuladas con el polímero 2 lo hicieron en sólo 10 h y fueron capaces de liberar su carga selectivamente en concentraciones biológicamente relevantes de H₂O₂. Las nanopartículas formuladas a partir del polímero 2 muestran una duplicación en la liberación ante la incubación con neutrófilos activados, mientras que el control muestra una respuesta no específica a las células productoras de ROS. Estos polímeros representan una alternativa nueva, biocompatible y biológicamente relevante a sistemas de liberación biodegradables activados con H₂O₂, que se pueden descomponer en pequeñas moléculas, liberar su cargamento, y que pueden ser eliminados fácilmente por el cuerpo humano.

 http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja303372u