"A Dense Poly(Ethylene Glycol) Coating Improves Penetration of Large Polymeric Nanoparticles Within Brain Tissue". E. A. Nance, G. F. Woodworth, K. A. Sailor, T. -Y. Shih, Q. Xu, G. Swaminathan, D. Xiang, C. Eberhart, J. Hanes. SCIENCE 4, 149ra119 (2012). DOI: 10.1126/scitranslmed.3003594
Prevailing opinion suggests that only substances up to 64 nm in diameter
can move at appreciable rates through the brain extracellular
space (ECS). This size range is large enough to
allow diffusion of signaling molecules, nutrients, and metabolic waste
products,
but too small to allow efficient penetration of
most particulate drug delivery systems and viruses carrying therapeutic
genes,
thereby limiting effectiveness of many potential
therapies. We analyzed the movements of nanoparticles of various
diameters
and surface coatings within fresh human and rat
brain tissue ex vivo and mouse brain in vivo. Nanoparticles as large as
114
nm in diameter diffused within the human and rat
brain, but only if they were densely coated with poly(ethylene glycol)
(PEG).
Using these minimally adhesive PEG-coated
particles, we estimated that human brain tissue ECS has some pores
larger than 200
nm and that more than one-quarter of all pores
are ≥100 nm. These findings were confirmed in vivo in mice, where 40-
and 100-nm,
but not 200-nm, nanoparticles spread rapidly
within brain tissue, only if densely coated with PEG. Similar results
were observed
in rat brain tissue with paclitaxel-loaded
biodegradable nanoparticles of similar size (85 nm) and surface
properties. The
ability to achieve brain penetration with larger
nanoparticles is expected to allow more uniform, longer-lasting, and
effective
delivery of drugs within the brain, and may find
use in the treatment of brain tumors, stroke, neuroinflammation, and
other
brain diseases where the blood-brain barrier is
compromised or where local delivery strategies are feasible.
La opinión generalizada sugiere que sólo substancias de hasta 64 nm en diámetro pueden desplazarse con una rapidez apreciable a través del espacio extracelular del cerebro (ECS). Este intervalo de tamaños es lo suficientemente grande para permitir la difusión de moléculas de contraste, nutrientes, y productos metabólicos de desecho, pero a la vez es muy pequeña para permitir una eficiente penetración de la mayor parte de los sistemas particulados de liberación de medicamentos y de virus portadores de genes terapéuticos, limitando así la efectividad de muchas posibles terapias. Se analizaron los movimientos de nanopartículas de diversos diámetros y con diversos recubrimientos en su superficie, en tejido cerebral ex vivo fresco, de humanos y de ratas, y en tejido cerebral in vivo en ratones. Nanopartículas con dimensiones tan grandes como 114 nm en diámetro se difundieron en el cerebro humano y de rata, pero únicamente cuando se recubrieron densamente con poli(etilen glicol) (PEG). Utilizando estas partículas poco adhesivas, recubiertas con PEG, se estimó que el ECS del tejido cerebral humano tiene poros de dimensiones tan grandes como 200 nm, y que más de una cuarta parte de todos los poros son ≥100 nm. Estos resultados fueron confirmados, in vivo, en ratas, donde nanopartículas de 40 y 100 nm se difundieron rápidamente en el tejido cerebral, sólo cuando las nanopartículas estuvieron densamente recubiertas con PEG, pero no ocurrió así con nanopartículas de 200 nm. Se observaron resultados similares, en el tejido cerebral de las ratas, utilizando nanopartículas biodegradables con paclitaxel de un tamaño similar (85 nm) y con propiedades superficiales similares. Se espera que la capacidad de lograr penetración cerebral con nanopartículas más grandes permita una liberación de medicamentos en el cerebro que sea más uniforme, de mayor duración y más efectiva, y que pueda encontrar uso en el tratamiento de tumores cerebrales, derrames cerebrales, neuroinflamación, y en otras enfermedades cerebrales en las que se encuentre presente una barrera de sangre en el cerebro, o en las que sea posible una estrategia de liberación local de medicamentos.
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