September 12, 2012

A DENSE POLY(ETHYLENE GLYCOL) COATING IMPROVES PENETRATION OF LARGE POLYMERIC NANOPARTICLES WITHIN BRAIN TISSUE

 
"A Dense Poly(Ethylene Glycol) Coating Improves Penetration of Large Polymeric Nanoparticles Within Brain Tissue". E. A. Nance, G. F. Woodworth, K. A. Sailor, T. -Y. Shih, Q. Xu, G. Swaminathan, D. Xiang, C. Eberhart, J. Hanes. SCIENCE 4, 149ra119 (2012). DOI: 10.1126/scitranslmed.3003594

Prevailing opinion suggests that only substances up to 64 nm in diameter can move at appreciable rates through the brain extracellular space (ECS). This size range is large enough to allow diffusion of signaling molecules, nutrients, and metabolic waste products, but too small to allow efficient penetration of most particulate drug delivery systems and viruses carrying therapeutic genes, thereby limiting effectiveness of many potential therapies. We analyzed the movements of nanoparticles of various diameters and surface coatings within fresh human and rat brain tissue ex vivo and mouse brain in vivo. Nanoparticles as large as 114 nm in diameter diffused within the human and rat brain, but only if they were densely coated with poly(ethylene glycol) (PEG). Using these minimally adhesive PEG-coated particles, we estimated that human brain tissue ECS has some pores larger than 200 nm and that more than one-quarter of all pores are ≥100 nm. These findings were confirmed in vivo in mice, where 40- and 100-nm, but not 200-nm, nanoparticles spread rapidly within brain tissue, only if densely coated with PEG. Similar results were observed in rat brain tissue with paclitaxel-loaded biodegradable nanoparticles of similar size (85 nm) and surface properties. The ability to achieve brain penetration with larger nanoparticles is expected to allow more uniform, longer-lasting, and effective delivery of drugs within the brain, and may find use in the treatment of brain tumors, stroke, neuroinflammation, and other brain diseases where the blood-brain barrier is compromised or where local delivery strategies are feasible. 

La opinión generalizada sugiere que sólo substancias de hasta 64 nm en diámetro pueden desplazarse con una rapidez apreciable a través del espacio extracelular del cerebro (ECS). Este intervalo de tamaños es lo suficientemente grande para permitir la difusión de moléculas de contraste, nutrientes, y productos metabólicos de desecho, pero a la vez es muy pequeña para permitir una eficiente penetración de la mayor parte de los sistemas particulados de liberación de medicamentos y de virus portadores de genes terapéuticos, limitando así la efectividad de muchas posibles terapias. Se analizaron los movimientos de nanopartículas de diversos diámetros y con diversos recubrimientos en su superficie, en tejido cerebral ex vivo fresco, de humanos y de ratas, y en tejido cerebral in vivo en ratones. Nanopartículas con dimensiones tan grandes como 114 nm en diámetro se difundieron en el cerebro humano y de rata, pero únicamente cuando se recubrieron densamente con poli(etilen glicol) (PEG). Utilizando estas partículas poco adhesivas, recubiertas con PEG, se estimó que el ECS del tejido cerebral humano tiene poros de dimensiones tan grandes como 200 nm, y que más de una cuarta parte de todos los poros son ≥100 nm. Estos resultados fueron confirmados, in vivo, en ratas, donde nanopartículas de 40 y 100 nm se difundieron rápidamente en el tejido cerebral, sólo cuando las nanopartículas estuvieron densamente recubiertas con PEG, pero no ocurrió así con nanopartículas de 200 nm. Se observaron resultados similares, en el tejido cerebral de las ratas, utilizando nanopartículas biodegradables con paclitaxel de un tamaño similar (85 nm) y con propiedades superficiales similares. Se espera que la capacidad de lograr penetración cerebral con nanopartículas más grandes permita una liberación de medicamentos en el cerebro que sea más uniforme, de mayor duración y más efectiva, y que pueda encontrar uso en el tratamiento de tumores cerebrales, derrames cerebrales, neuroinflamación, y en otras enfermedades cerebrales en las que se encuentre presente una barrera de sangre en el cerebro, o en las que sea posible una estrategia de liberación local de medicamentos.

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