"Combination delivery of TGF-β inhibitor and IL-2 by nanoscale liposomal polymeric gels enhances tumour immunotherapy". J. Park, S. H. Wrzesinski, E. Stern, M. Look, J. Criscione, R. Ragheb, S. M. Jay, S. L. Demento, A. Agawu, P. L. Limon, A. F. Ferrandino, D. Gonzalez, A. Habermann, R. A. Flavell, T. M. Fahmy. NATURE MATERIALS. In press. DOI: 10.1038/nmat3355
The tumour microenvironment thwarts conventional immunotherapy through
multiple immunologic mechanisms, such as the secretion of the
transforming growth factor-β (TGF-β), which stunts local tumour immune
responses. Therefore, high doses of interleukin-2 (IL-2),
a conventional cytokine for metastatic melanoma, induces only limited
responses. To overcome the immunoinhibitory nature of the tumour
microenvironment, we developed nanoscale liposomal polymeric gels
(nanolipogels; nLGs) of drug-complexed cyclodextrins and
cytokine-encapsulating biodegradable polymers that can deliver small
hydrophobic molecular inhibitors and water-soluble protein cytokines in a
sustained fashion to the tumour microenvironment. nLGs releasing TGF-β
inhibitor and IL-2
significantly delayed tumour growth, increased survival of
tumour-bearing mice, and increased the activity of natural killer cells
and of intratumoral-activated CD8+ T-cell infiltration. We
demonstrate that the efficacy of nLGs in tumour immunotherapy results
from a crucial mechanism involving activation of both innate and
adaptive immune responses.
El microambiente de los tumores impide la inmunoterapia convencional a través de múltiples mecanismos inmunológicos, tales como la secreción del transformadeor del factor de crecimiento β (TGF-β), el cual atrofia las respuestas inmunológicas del tumor local. Así, las altas dosis de interleuquina-2 (IL-2), una citoquina convencional para el melanoma metastático, inducen sólo respuestas limitadas. Para superar la naturaleza inmunoinhibitoria del microambiente del tumor, se desarollaron nanogeles poliméricos liposómicos (nanolipogeles: nLGs) de complejos de ciclodextrinas-fármacos y de polímeros biodegradables que encapsulan citoquina, los cuales pueden liberar pequeños inhibidores moleculares hidrofóbicos y citoquinas proteicas solubles en agua de manera sostenida hacia el microambiente tumoral. La liberación del inhibidor TGF-β y del IL-2 por parte de los nLGs retrasa significativamente el crecimiento del tumor, incrementando la supervivencia de las ratas con tumores, e incrementando la actividad de las células de defensa naturales y de la activación de la infiltracion celular intratumoral del CD8+ T. Se demuestra que la eficacia del uso de nLGs en la inmunoterapia tumoral proviene de un mecanismo crítico que involucra la activación tanto de las respuestas inmunes innatas y adaptativas.
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